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咸臨丸プロジェクト 「細胞と代謝」の基盤研究を担う若手育成

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久保田 義顕

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久保田 義顕

【研究内容】

哺乳類のからだには、一部の無血管組織 (角膜・椎間板など)を除き、全身くまなく血管網が張り巡らされます。如何にして血管ネットワークはその秩序を保っているのか?何故毛玉のように絡まらないのか?逆に、何故がん・糖尿病性網膜症ではこの秩序が破綻してしまうのか?わたしたち研究チームは久保田、大学院生2名、技術補佐員1名の計4名により、この疑問を解き明かし、そのメカニズムを基にがん・糖尿病性網膜症に対する新しい創薬を目指しております。

 

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プロジェクト概要

 

新規腫瘍選択的抗血管新生治療戦略の開発

Development of novel tumor-selective anti-angiogenic therapy

 

 現在、臨床の場で用いられている抗がん剤の多くは、腫瘍細胞の旺盛に増殖するという特徴をターゲット(核酸・タンパク合成の阻害)にしたものであり、制がん効果の高いものほど正常組織へのダメージも大きく、造血障害・消化管障害・脱毛などの副作用が大きいことが知られております。これを背景に近年注目されているのが血管内皮成長因子(VEGF)阻害を中心とした『抗腫瘍血管新生治療』です。腫瘍そのものではなく、腫瘍成長に必要とされる血管新生を標的とする、いわば『兵糧攻め』のため正常組織へのダメージは少ないと考えられております。2004年の米国のFDAの承認以降、VEGFの阻害療法は大腸がん、腎細tumor angiogenesis.jpgのサムネール画像のサムネール画像のサムネール画像のサムネール画像胞がん、肺がんなど多くの進行がんにおいて腫瘍抑制効果を有することが報告されてきました。ところが近年、VEGF阻害剤投与患者において致命的な副作用(脳出血、肺出血など)が相次いで報告されました。これはVEGF阻害が腫瘍血管のみならず、健常血管をも傷害してしまうからであると考えられております。本研究は腫瘍血管のみで作動する分子メカニズムを明らかにし、VEGF阻害にかわる、腫瘍血管選択的な次世代の治療戦略の開拓を目標としております。

 

 

 

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Anti-angiogenic therapy for the treatment of cancer is desired to be selective for tumor angiogenesis. Recent studies have led to the discovery of a growing number of anti-angiogenic molecules, some of which are already being evaluated in clinical trials. The most established approach for limiting tumor angiogenesis involves blockade of the VEGF pathway; however, several studies have shown that VEGF blockade damages healthy vessels and results in toxic side effects (Maharaj et al. 2008; Verheul et al. 2007), and that interrupting the VEGF blockade induces rapid vascular regrowth in tumors (Mancuso et al. 2006). Therefore, novel strategy limiting tumor angiogenesis or other targets that might be combined with VEGF blockade are currently being explored. In this research, mainly using the mouse retinal vascularization model, we explore novel cellular and molecular targets which can lead to development of tumor-selective anti-angiogenic therapy.

 

久保田義顕 Yoshiaki Kubota

E-mail: ykubo33(アットマーク)a3.keio.jp

TEL: 03-5363-3475 FAX: 03-5363-3475

160-8582 東京都新宿区信濃町35 慶應大学医学部 総合医科学研究棟7N4

 

【プロフィール】

履歴

 

1974年生まれ

2000年、慶應義塾大学医学部卒

2000~2002年、慶應義塾大学形成外科学教室にて臨床研修

2002~2003年、東京都済生会中央病院形成外科勤務

2003~2005年、慶應義塾大学大学院博士過程(発生・分化生物学教室)

2005~2008年、慶應義塾大学発生・分化生物学教室特別研究助手

2008年~慶應義塾大学総合医科学研究センター特任講師

 

 

Recent publication

2012

1.        Okuno Y, Nakamura-Ishizu A, Otsu K, Suda T and *Kubota Y (corresponding author). Pathological neoangiogenesis depends on oxidative stress regulation by ATM. Nat Med in press.

2.        Nakamura-Ishizu A, Okuno Y, Omatsu Y, Okabe K, Morimoto J, Uede T, Nagasawa T, Suda T and *Kubota Y (corresponding author). Extracellular matrix protein Tenascin-C is required in the bone marrow microenvironment primed for hematopoietic regeneration. Blood [Epub ahead of print], 2012. pubmed/22553313

3.        Takase H, Matsumoto K, Yamadera R, Kubota Y, Otsu A, Suzuki R, Ishitobi H, Mochizuki H, Kojima T, Takano S, Uchida K, Takahashi S and *Ema E. Genome-wide identification of endothelial cell-enriched genes in the mouse embryo Blood [Epub ahead of print], 2012. pubmed/22535667

4.        Nakamura-Ishizu A, Kurihara T, Okuno Y, Ozawa Y, Kishi K, Goda N, Tsubota K, Okano H, Suda T and *Kubota, Y. (corresponding author). The formation of an angiogenic astrocyte template is regulated by the neuroretina in a HIF-1-dependent manner. Dev Biol 363: 106-14 pubmed22226979

5.        Sano K, Katsuta O, Shirae S, Kubota Y, Ema M, Suda T, Nakamura M and *Hirashima M. Flt1 and Flk1 mediate regulation of intraocular pressure and their double heterozygosity causes the buphthalmia in mice Biochem Biophys Res Commun 420: 422-7, 2012. pubmed/22426483

 

2011

1.        Okuno Y, Nakamura-Ishizu A, Kishi K, Suda T and *Kubota Y. (corresponding author) Bone marrow-derived cells serve as pro-angiogenic macrophages but not endothelial cells in wound healing. Blood 117: 5264-72. pubmed21411758

2.        *Kubota Y (corresponding author) and Suda T. Vascularity of nongynecological leiomyosarcoma depends on colony-stimulating factor 1 but not on vascular endothelial growth factor. Am J Pathol 179: 1591-3 pubmed21839060

3.        *Kubota Y (corresponding author), Takubo K, Hirashima M, Nagoshi N, Kishi K, Okuno Y, Nakamura-Ishizu A, Sano K, Murakami M, Ema M, Omatsu Y, Takahashi S, Nagasawa T, Shibuya M, Okano H and *Suda T. Isolation and function of mouse tissue resident vascular precursors marked by myelin protein zero. J Exp Med 208: 949-60. pubmed21536740

4.        Shimizu R, Okabe K, Kubota Y, Nakamura-Ishizu A, Nakajima H and *Kishi K. Sphere formation restores and confers hair inducing capacity in cultured mesenchymal cells. Exp Dermatol 20: 679-81. pubmed21521371

 

2010

1.      Kurihara T, Kubota Y (equally first author), Ozawa Y, Takubo K, Noda K, Simon MC, Johnson RS, Suematsu M, Tsubota K, Ishida S, Goda N, *Suda T and *Okano H. (2010) von Hippel-Lindau protein regulates transition from fetal to adult circulatory system in retina. Development 137: 1563-1571, 2010. pubmed20388654

2.      *Iwasaki H, Arai F, Kubota Y, Dahl M and *Suda T. Endothelial protein C receptor-expressing hematopoietic stem cells reside in the perisinusoidal niche in fetal liver. Blood 116: 544-53, 2010. pubmed20442369

3.      *Takubo K, Goda N, Yamada W, Iriuchishima H, Ikeda E, Kubota Y, Shima H, Johnson RS, Hirao A, Suematsu M,* Suda T. Regulation of the HIF-1alpha Level Is Essential for Hematopoietic Stem Cells. Cell Stem Cell 7: 391-402, 2010. pubmed20804974

 

2009

1.      *Kubota Y (corresponding author), Takubo K, Shimizu T, Ohno H, Kishi K, Shibuya M, Saya H and *Suda T. M-CSF inhibition selectively targets pathological angiogenesis and lymphangiogenesis. J Exp Med 206: 1089-102, 2009. pubmed19398755

2.      *Kubota Y (corresponding author) and *Suda T. Feedback mechanism between blood vessels and astrocytes in retinal vascular development. Trends Cardiovasc Med 19: 38-43, 2009 (invited review). pubmed19577710

3.      Morikawa S, Mabuchi Y, Kubota Y, Nagai Y, Niibe K, Hiratsu E, Suzuki S, Miyauchi-Hara C, Nagoshi N, Sunabori T, Shimmura S, Miyawaki A, Nakagawa T, Suda T, Okano H and *Matsuzaki Y. Prospective identification, isolation, and systemic transplantation of multipotent mesenchymal stem cells in murine bone marrow. J Exp Med 206: 2483-96, 2009. pubmed19841085

 

2008

1.      *Kubota Y (corresponding author), Hirashima M, Kishi K, Stewart CL and *Suda T. Leukemia inhibitory factor regulates microvessel density by modulating oxygen-dependent VEGF expression in mice. J Clin Invest 118: 2393-2403, 2008. pubmed18521186

2.      Kubota Y, Takubo K and *Suda T. Bone marrow long label-retaining cells reside in the sinusoidal hypoxic niche. Biochem Biophys Res Commun 366: 335-9, 2008. pubmed18047833

3.      Nagoshi N, Shibata S, Kubota Y, Nakamura M, Nagai Y, Satoh E, Morikawa S, Okada Y, Mabuchi Y, Katoh H, Okada S, Fukuda K, Suda T, Matsuzaki Y, Toyama Y and *Okano H. Ontogeny and Multipotency of Neural Crest-Derived Stem Cells in Bone Marrow, Dorsal Root Ganglia and Whisker Pad of Adult Rodents. Cell Stem Cell 2: 392-403, 2008. pubmed18397758

 

 

 

 

 

 

 

主要取得研究費

 

1.      科学研究費補助金 (若手研究(A)) 平成21年~25年、21,200,000

2.      新学術領域研究(研究領域提案型・計画班員: 平成22年~26年、86,350,000円 http://bsw3.naist.jp/takahashi/neurovascular/

3.   武田科学振興財団生命科学研究助成:平成23年~25年、10,000,000

4. アストラゼネカ・VRIリサーチ・グラント:平成23年~24年、2,000,000

 

 

和文総説

 

 

1.    久保田義顕Tip/Stalk細胞. 血管生物医学事典 朝倉書店(450ページ): 176-177, 2011.

2. 久保田義顕G-M-GM-CSF. 血管生物医学事典 朝倉書店(450ページ): 250-251, 2011.

3. 久保田義顕:腫瘍血管新生. 実験医学増刊号「がん幹細胞研究の最前線」羊土社(213ページ) 29(20):173-177, 2011.

4. 久保田義顕:血管新生病とM-CSF阻害. 医学のあゆみ特集号「サイトインと疾患-新たな病態モデルから治療へ」医歯薬出版株式会社(308ページ) 234(5):545-550, 2010.

5.  久保田義顕:マクロファージによる血管新生の制御機構. 実験医学増刊号「血管研究と血管治療」羊土社(226ページ) 28(17):2795-2800,2010.

 

 


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